Inauguré en 1926, le nouvel hôpital se consacre au développement de deux spécialités : le traitement des tuberculeux et l’orthopédie. Il est considéré comme un sanatorium et devient alors le plus important centre d’enseignement universitaire au Québec dans le domaine des maladies pulmonaires.
Avec l’apparition des antibiotiques et la diminution des patients tuberculeux, l’HSCM diversifie ses activités. En 1931, le Dr Édouard Samson met sur pied le département d’orthopédie. Sous sa direction, l’HSCM devient le centre par excellence d’enseignement en chirurgie orthopédique au Canada et forme, pendant plusieurs années, la plupart des orthopédistes québécois. En 1933, le docteur Norman Bethune crée un service de chirurgie pulmonaire et bronchoscopie et fonde le premier service de chirurgie thoracique francophone au pays.
En 1954, l’HSCM devient un hôpital général. C’est en 1955, avec la bénédiction du cardinal Paul-Émile Léger, que s’ouvre un premier département médical : l’obstétrique.
